杨赟点评 | RNA疗法领域的吸金新秀:环状RNA发表时间:2022-06-21 19:27 8月30日,由FlagshipPioneering孵化的环状RNA技术公司Laronde宣布获得了4.4亿美元的B轮融资,这也是2021年以来RNA疗法领域中排名第2的融资额,仅次于艾博生物C轮超7亿美元的融资。 Laronde开发的环状RNA名为eRNA(endless RNA),天然的环状RNA因为没有5’端的帽子结构,一般无法进行翻译,但eRNA却能启动无帽翻译,是因为利用了RNA病毒的翻译“法宝”——内部核糖体进入位点(internal ribosomeentry site,IRES),添加了IRES元件的环状RNA可以启动连续翻译。 因为eRNA没有游离末端,所以不会被先天免疫系统或核酸外切酶识别,具有高度稳定和延长疗效的特性。此外,eRNA治疗性蛋白的表达具有模块化和可编程的特性,通过改变eRNA的蛋白编码盒(protein-coding cassette)可使机体在细胞内外生产多种肽、酶、抗体、通道蛋白以及受体蛋白。2021年以来,环状RNA领域已获超5亿美元融资,在2021年上半年共有3笔投融资,获得融资的公司有Orna Therapeutics、Laronde和环码生物。 其中,Orna Therapeutics也利用了IRES来进行环状RNA的开发,Orna将其开发的环状RNA命名为oRNA。 oRNA的制造(来源:Orna) oRNA最突出的应用领域是能将嵌合抗原受体(CAR)直接递送到患者体内的免疫细胞以开发原位CAR疗法,当前大部分免疫疗法需要将患者细胞进行体外修饰再进行回输,oRNA则有希望解决这种局限性。在RNA疗法的开发中,环状RNA还尚处早期阶段。相比于线性RNA,环状RNA有哪些优势?环状RNA疗法开发还存在哪些难题?未来环状RNA疗法开发会有怎样的发展趋势?近日,我们有幸邀请到国内致力于环状RNA疗法开发的环码生物的联合创始人兼CTO杨赟博士来为我们解答这些问题。 专家点评 环码生物联合创始人兼CTO杨赟博士 杨赟博士:环码生物联合创始人&CTO。2007年获得浙江大学生物信息学学士学位,2012年获得浙江大学生物化学与分子生物学博士学位。2014-2017年在UNC和UCLA从事博士后研究工作,2017-2021年任中科院-马普学会计算生物学伙伴研究所副研究员(现与中科院上海营养与健康研究所合并)。2021年至今任环码生物CTO。
优势与潜在应用领域 相较于mRNA,环状RNA的优势在于高稳定性、低免疫原性及制备简单。高稳定性和低免疫原性这两大特点使环状RNA比mRNA更适合于长效性的RNA疗法开发,而制备简单使得生产工艺更简便同时成本更低。环状RNA最大的潜力是能实现mRNA无法实现的药物需求。因环状RNA独特的构象,其在生物体内非常稳定,故其能够长时间的持续表达蛋白,使长效性的蛋白替代或者蛋白过表达的RNA药物成为可能。 三大亟需解决的难题 当然,总体而言,环状RNA疗法的开发目前还处在萌芽期,仍有多方面的挑战需要克服,其中,最主要的三大难题是:一、环状RNA的设计优化;二、环状RNA的CMC工艺开发;三、新递送技术的发展。首先,环状RNA的翻译不同于mRNA,因为环状RNA的翻译依赖于特定的序列元件。目前国内外对环状RNA翻译机理的研究还非常缺乏,虽然环码生物团队对环状RNA翻译机理进行了多年研究,但其中许多机制依然存在未解之谜。进一步解析这些机理将有助于更好地设计环状RNA并使其发挥出更好地疗效。其次,虽然有几种不同的方式可以制备环状RNA,但现阶段国内外都没有成熟的工艺和设施用以大规模环状RNA的生产,这限制了环状RNA的药物研发。最后,现有的递送技术并不能满足环状RNA药物开发的需求,主流的LNP技术虽然已经证明安全有效,但其肝脏靶向的局限性使得环状RNA药物的应用范围被限制。因而肝外靶向的环状RNA药物开发依赖于新递送技术的建立。 环码生物技术特色 作为国内环状RNA疗法领域的开拓者,环码生物具有独特的从头设计和优化翻译元件的方法,独有的高效RNA环化技术。作为技术平台公司,环码生物现阶段正在不断丰富自己的平台(差异化的翻译元件和新的递送系统)并优化生产工艺以适应高通量大规模的环状RNA制备。环码生物现阶段将以疫苗和蛋白替代疗法两个方向验证环状RNA在疫苗和蛋白替代或过表达中的效果。未来将基于验证结果多管线并行开发不同的RNA药物。 未来3-5年发展趋势 展望未来3-5年,随着环状RNA的CMC工艺优化及GMP设施建立,全球范围内将会有大批环状RNA药物管线启动。这些管线将涵盖各种不同类型蛋白的表达,5年内最大的突破将会是首个环状RNA疗法的临床概念验证。 |