杨赟点评 | RNA疗法领域的吸金新秀：环状RNA

8月30日，由Flagship Pioneering孵化的环状RNA技术公司Laronde宣布获得了4.4亿美元的B轮融资，这也是2021年以来RNA疗法领域中排名第2的融资额，仅次于艾博生物C轮超7亿美元的融资。

Laronde开发的环状RNA名为eRNA（endless RNA），天然的环状RNA因为没有5’端的帽子结构，一般无法进行翻译，但eRNA却能启动无帽翻译，是因为利用了RNA病毒的翻译“法宝”——内部核糖体进入位点（internal ribosomeentry site，IRES），添加了IRES元件的环状RNA可以启动连续翻译。

因为eRNA没有游离末端，所以不会被先天免疫系统或核酸外切酶识别，具有高度稳定和延长疗效的特性。此外，eRNA治疗性蛋白的表达具有模块化和可编程的特性，通过改变eRNA的蛋白编码盒（protein-coding cassette）可使机体在细胞内外生产多种肽、酶、抗体、通道蛋白以及受体蛋白。2021年以来，环状RNA领域已获超5亿美元融资，在2021年上半年共有3笔投融资，获得融资的公司有Orna Therapeutics、Laronde和环码生物。

其中，Orna Therapeutics也利用了IRES来进行环状RNA的开发，Orna将其开发的环状RNA命名为oRNA。

oRNA最突出的应用领域是能将嵌合抗原受体（CAR）直接递送到患者体内的免疫细胞以开发原位CAR疗法，当前大部分免疫疗法需要将患者细胞进行体外修饰再进行回输，oRNA则有希望解决这种局限性。在RNA疗法的开发中，环状RNA还尚处早期阶段。相比于线性RNA，环状RNA有哪些优势？环状RNA疗法开发还存在哪些难题？未来环状RNA疗法开发会有怎样的发展趋势？近日，我们有幸邀请到国内致力于环状RNA疗法开发的环码生物的联合创始人兼CTO杨赟博士来为我们解答这些问题。

专家点评

环码生物联合创始人兼CTO杨赟博士

杨赟博士： 环码生物联合创始人& CTO。2007年获得浙江大学生物信息学学士学位，2012年获得浙江大学生物化学与分子生物学博士学位。2014-2017年在UNC和UCLA从事博士后研究工作，2017年-2021年任中科院-马普学会计算生物学伙伴研究所副研究员（现与中科院上海营养与健康研究所合并）。2021年至今任环码生物CTO。 主要从事RNA转录后加工及非经典翻译的调控研究。 致力于解析RNA二级结构介导RNA加工的分子机理及非帽依赖性翻译的调控机制； 并利用合成生物学手段开发具有特定功能的环形RNA，为RNA药物的开发提供新平台。 ‎‎‎‎

优势与潜在应用领域

相较于mRNA，环状RNA的优势在于高稳定性、低免疫原性及制备简单。高稳定性和低免疫原性这两大特点使环状RNA比mRNA更适合于长效性的RNA疗法开发，而制备简单使得生产工艺更简便同时成本更低。环状RNA最大的潜力是能实现mRNA无法实现的药物需求。因环状RNA独特的构象，其在生物体内非常稳定，故其能够长时间的持续表达蛋白，使长效性的蛋白替代或者蛋白过表达的RNA药物成为可能。

三大亟需解决的难题

当然，总体而言，环状RNA疗法的开发目前还处在萌芽期，仍有多方面的挑战需要克服，其中，最主要的三大难题是：一、环状RNA的设计优化；二、环状RNA的CMC工艺开发；三、新递送技术的发展。首先，环状RNA的翻译不同于mRNA，因为环状RNA的翻译依赖于特定的序列元件。目前国内外对环状RNA翻译机理的研究还非常缺乏，虽然环码生物团队对环状RNA翻译机理进行了多年研究，但其中许多机制依然存在未解之谜。进一步解析这些机理将有助于更好地设计环状RNA并使其发挥出更好地疗效。其次，虽然有几种不同的方式可以制备环状RNA，但现阶段国内外都没有成熟的工艺和设施用以大规模环状RNA的生产，这限制了环状RNA的药物研发。最后，现有的递送技术并不能满足环状RNA药物开发的需求，主流的LNP技术虽然已经证明安全有效，但其肝脏靶向的局限性使得环状RNA药物的应用范围被限制。因而肝外靶向的环状RNA药物开发依赖于新递送技术的建立。

环码生物技术特色

作为国内环状RNA疗法领域的开拓者，环码生物具有独特的从头设计和优化翻译元件的方法，独有的高效RNA环化技术。作为技术平台公司，环码生物现阶段正在不断丰富自己的平台（差异化的翻译元件和新的递送系统）并优化生产工艺以适应高通量大规模的环状RNA制备。环码生物现阶段将以疫苗和蛋白替代疗法两个方向验证环状RNA在疫苗和蛋白替代或过表达中的效果。未来将基于验证结果多管线并行开发不同的RNA药物。

未来3-5年发展趋势

展望未来3-5年，随着环状RNA的CMC工艺优化及GMP设施建立，全球范围内将会有大批环状RNA药物管线启动。这些管线将涵盖各种不同类型蛋白的表达，5年内最大的突破将会是首个环状RNA疗法的临床概念验证。