归国教授创办国内首家环形RNA公司，称mRNA当年夸下的海口，环形RNA或许都能实现 | 专访

“mRNA 当年夸下的海口，环形 RNA 或许都能实现。”这是中科院计算生物学重点实验室 RNA 系统生物学课题组组长、博士生导师王泽峰，对环形 RNA 的简短评价。

他同时还担任上海环码生物科技有限公司联合创始人，最近半个月他非常忙碌。其表示：“这两周几乎每天都有一两位投资人来找我，目前已经见了二十来位投资人。而在 2020 年之前投资人都不怎么好找，碰上聊一聊就过去了。现在美国的环形 RNA 公司一出来，国内也迅速跟上。

图 | 王泽峰（来源：受访者个人首页）

而就在 8 月 31 日，美国环形 RNA 创业公司 Laronde 宣布，已完成 4.4 亿美元的 B 轮融资。几个月前，该公司甫一亮相就获得风投机构 Flagship Pioneering 注入的 5000 万美元投资，也许你并不太熟悉这家风投，但是它孵化出的 Moderna 公司可谓如日中天。那么让投资人“跟着跑”的Laronde公司到底厉害在哪里？

Laronde 和其他几家环形 RNA “先锋”

Laronde 公司曾表示：“该公司的模块式环状 RNA 设计，可通过替换需要表达的转基因模块，让环状 RNA 表达任何类型的蛋白”。

对此王泽峰分析称，这是一个平台技术。严格来说，只要 mRNA 可以干的事情，环形 RNA 都可以干，但是环形 RNA 又能干一些 mRNA 干不了的事情，比如它可以进行滚环翻译，关于此王泽峰团队曾用体内合成的RNA给过证明，一家日本团队则用体外合成的 RNA 证明过。

（来源：Laronde 公司官网）

滚环翻译指的是，它翻译出来是 mRNA 编码的蛋白，假如用线性 RNA 就会就走到头后没有路走，而环形 RNA 能一圈圈地一直走，最终翻译出来的蛋白特别大。这样就可以拓展其他新应用，比如生物材料等。

整体来说，王泽峰认为有三个研究团队前期在环形 RNA 翻译方面做了较系统的研究，技术相对领先，一个是他们组，一个是建立美国 oRNA 公司的 Anderson 团队，另一个是前文的日本团队（Hiroshi Abe团队）。Abe 团队之前发论文比较领先，后来做商业转化新动态不是很多。他概括称，环形 RNA 的领域非常新，新到没有一家公司有专利，但是这几家都在申请专利。

在做环形 RNA 的国外公司中，王泽峰认为 Laronde 和 oRNA 这两家最具代表性；国内目前比较具代表性的则是他创办的环码生物，这三家公司目前都处于创业阶段。

其中，oRNA 公司由 MIT 教授丹·安德森（Dan Anderson）领衔创办，王泽峰觉得 oRNA 和他创办的环码生物有点相似，都是科学家创业、并且 oRNA 公司目前也已经引入专业团队。

目前国内已公开的只有环码生物一家在做环形 RNA，该公司成立于 2018 年初。如前文所述，目前还有两支中国科学家团队也在酝酿成立相关公司。此外据他所知，国内也有几家公司正在考虑转型做环形 RNA。

中国环形RNA创业迎来弯道超车？

他坦言，过去几年中很多人听不懂环形 RNA 的故事，所以环码生物此前没能融资成功。之所以 2021 上半年融资成功，是因为美国也有公司做，这时国内投资界认为迎来了 “弯道超车” 的机会。

其表示，2021 年第一笔投资进来时，为了股权方便他联合另一位创始人杨赟又重新注册了一家公司——上海环码生物医药有限公司，但其实创始人还是他们俩，同时杨赟之前也是王泽峰的博士后，当初跟随他回国。目前，环码生物的团队正在建设，CEO 也即将到岗，管线也正在推进。

之所以选择创业，是因为王泽峰认为环形 RNA 翻译肯定是很好的赛道，他基本是和 Laronde 以及 oRNA Therapeutics 前后脚成立公司。

回国之前，王泽峰在美国北卡大学教堂山分校任教，而杨赟则是王泽峰实验室的博士后。

他俩一起回国后，杨赟最初在中科院做副研究员，并和王泽峰组成团队一起发论文、开公司。杨赟也拿到了很多青年人才计划，在学术界其实发展很不错，最近决定退出中科院专门做公司。

“上个星期杨赟还算是中科院的人，这个星期他就已经彻底离职，等于现在全职管理环码生物，”王泽峰告诉 DeepTech。

而王泽峰等于仍然在中科院从事基础研究、并兼职在公司做相关技术的转化。在公司里，王泽峰的职责是研究技术背后的关键科学问题，并给技术提供源源不断的原始创新力。他认为之前国内很多公司都是做仿制药，其实后面不不是基于自身原创研究，而是对国外技术的追随和改进，而目前国内已经有了基于自己的原创研究的公司，并会越来越多。

而环形 RNA 翻译研究的难度非常大，整个领域内的第一篇论文诞生于 1995 年，在那篇论文中，科学家们把 RNA 提取出来在体外连接成环状，然后跟细胞裂解液混在一块，发现环形 RNA 在化学层面上它可以被翻译。

大约二十年后，王泽峰团队在 2014 年发表了一篇论文，在该研究中他们发现，RNA 不但在化学层面上可以被翻译，在生物层面上当把其放置到人类细胞环境中，它也可以被翻译。自此以后，大家才开始稍微认可该领域。

两年之后，杨赟担任第一作者、王泽峰担任通讯作的论文《Cell Research》发表，主要介绍了环形 RNA 的翻译机理，也首次鉴定出了一些内源的环形RNA翻译。

大约半个月后，有两篇背靠背的论文发表，它们分别介绍了在果蝇细胞中、和在人类细胞里，发现内源环形 RNA 也可以被翻译。自此以后，开始有更多人研究该领域。

但是，业内在环形 RNA 的翻译机理的研究上，国内国外都普遍做得不够透彻。王泽峰说，记得他刚开始做环形 RNA 时，大家都在说你怎么证明它是环形 RNA 的翻译、而不是混入的线性 mRNA 的翻译？

为了证明的确是环形 RNA 翻译，他和团队几乎折腾了一年多。王泽峰表示，自己团队在科研上是领先的，但自己的公司目前有些落后，之所以落后是因为“一直搞不到钱”，一直等到国外公司拿到第二笔融资时、环形 RNA 终于吸引到国内投资人的关注时，环码生物才融到第一笔资金。

其坦言，其他国家的投资界习惯跟着美国跑，但是科学家不能跟着美国跑。在环形 RNA 翻译的基础研究上，其实算是美国跟着中国跑，只不过中间拐的弯儿不一样，但最后却是殊途同归。

2015 年，王泽峰正式回国，他觉得国内有很多很好的机会。在 2005 年中科院和德国马普协会联合成立了马普计算生物学伙伴研究所，王泽峰回国后做了这个研究所的所长，他觉得做所长的好处在于，可以更好地影响和培养年轻的科学家。

回国之后，他的实验室大约有一半成员做计算生物学，即用生物数据或者 AI 来解释和模拟一些生物现象，而他们研究的主要生物现象正是 mRNA 的剪接调控和环形 RNA 的翻译。

专攻提高环形 RNA 的效率

环形 RNA 的翻译会撞到一个非常关键的难点，即如何提高环形 RNA 的翻译效率。在过去几年间，王泽峰实验室一直专注于环形RNA的翻译效率上。此外，该实验室也在深入研究 AI，以便通过序列设计来提高相关性能。

2020 年 9 月，他和团队在 bioRxiv 发了一篇题为《由短 IRES 元素驱动的环状 RNA 的普遍翻译》（Pervasive translation of circular RNAs driven by short IRES-like elements）的论文。

图 | 相关论文（来源：受访者）

通过筛选随机序列，他们发现环形 RNA 翻译中对 IRES 的需求不是那么强，前期很短的序列只要有 RNA 修饰的话，它就可以驱动翻译。但是王泽峰也发现，这并非一个必要条件，再结合该团队的另一个成果，他和团队将其做成一套寻找序列的方法，并用这种方法找到了很多此前不知道的潜在内源性环形RNA翻译。

因此，该论文的主要亮点在于，可基于此次发现来进行环形 RNA 翻译的优化。环形 RNA 中的唯一缺点在于，翻译效率没有线性 RNA 好，但是环形 RNA 的翻译和线性 RNA 的翻译还有一个不同之处在于，线性 RNA 在短期内翻译得很高，但是后期由于 RNA 不够稳定，导致翻译效率快速下降。

（来源：受访者）

而环形 RNA 的在细胞内非常稳定，可以稳定翻译几个星期，就算早期翻译效率不高，但它的翻译产物可以缓慢地释放。这样的话，真正做病情治疗时，可治疗的适应症也相对更多。

王泽峰表示，关于该成果他也正在申请了相关专利，目前正在优化这套技术，以便提高它的翻译效率。

目前该技术进入专利申请已经一年有余。此外，环码生物还有一些体外制备的关键技术。

（来源：受访者）

环形 RNA 的优点：做线性 RNA 做不了的事

谈及环形 RNA 相比线性 RNA 的优点，王泽峰告诉 DeepTech：

第一是稳定性，并且稳定性会带来一系列相关优点，比如修饰这一步骤对它来说可有可无。在这种情况下，很多线性RNA难以解决的问题，对它来说就不是大问题。比如合成时，线性 RNA 要尽量减少 U的含量，因为 U 要被修饰，但是环形 RNA 可省略该步骤；

第二在是制备简单，环形 RNA 可省去加帽、加尾和修饰这三个步骤，操作上相对更容易。

说到这里王泽峰举例称，相关新冠疫苗报道曾提到，，在 BioNTech 的 mRNA 疫苗中只有 60% 左右 mRNA 是完整的，其他都是片段，而环形 RNA 基本不存在这种情况。

正因为环形 RNA 很稳定，因此一些线性 RNA 做不了的事情，环形 RNA 则可以做到。比如做癌症疫苗或基因疗法时，线性 RNA 只有2-3天的翻译表达期，而环形 RNA 的表达期大约有几个星期甚至一个月，因此可以稳定地提供蛋白产物。

环形 RNA 的应用和 mRNA 的应用很相似，它也能做疫苗和基因疗法。相比之下，环形 RNA 的好处在于，由于稳定翻译使它原则上可用于治疗几乎所有的由单基因变异引起的罕见遗传病。在癌症新抗原上，也可以用环形 RNA 来做成治疗性疫苗。此外，还可以作为疫苗来用于治疗传染病。

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